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新的研究表明,抑制蛋白质可以减少癌症在小鼠中的传播

发布日期:2018-05-16

从布朗大学最近发表的一项研究表明,阻断一种称为“几丁质酶3样-1”的特定蛋白似乎是减少黑素瘤或乳腺癌在小鼠体内扩散的关键。 /

罗德岛普罗维登斯(布罗德大学) - 科学家们发现,降低或阻断人类和许多其他动物中常见的特定蛋白质的水平或允许它们减缓两种不同类型的癌症传播到小鼠的肺部。这项研究表明,当蛋白质失调时,它有助于为癌症扩散铺平道路,并且表明解决这种失调问题是值得追求的一种与抗转移作斗争的先导。

“我们认为每个人都有几丁质酶3样-1(CHI3L1),因为它在我们抗击感染的能力中发挥了重要作用,”布朗大学医学和生物科学系主任杰克·埃利亚斯博士说。一项新的研究的作者,在癌症研究期刊上出现在线。 “但本文显示的其中一点是诱导这种分子似乎对肿瘤扩散的能力非常重要。”

其他研究表明,高水平的蛋白质,也称为人YKL-40的癌症患者,其预后明显比低水平的癌症患者更差。

在这项新的研究中,布朗和耶鲁大学的研究人员试图确定蛋白质是否仅仅是癌症在这一过程中扩散或有意义的指标。 Elias的实验室在包括特发性肺纤维化和哮喘在内的其他疾病中强烈研究该蛋白质,并表明它在每个疾病中都起着举足轻重的作用。

为了弄清楚,他们将恶性黑色素瘤和乳腺癌细胞注射到小鼠体内,并在减少CHI3L1的积聚或阻断后评估癌症扩散的程度。他们大多评估了肺部的影响,但是当他们也观察到皮肤时,他们发现那里观察到的效果反映了肺部的影响。

蛋白质和途径

在研究CHI3L1的多年中,Elias的研究小组已经开发出多种修饰蛋白质的方法。 Brown的分子微生物学和免疫学教授,共同作者Chun Geun Lee博士研发了缺乏该基因的小鼠。该研究小组还开发了针对CHI3L1的抗体,并发现了一种抑制其产生的小分子药物。该小组已经学会了如何操作可以将CHI3LI设置为过载或者对其应用制动的蛋白质。

在一系列的实验中,Elias,Lee和他们的研究小组系统地运用所有这些手段,看看小鼠会发生什么,并确定调节蛋白质的途径或事件的分子链。

首先他们证实CHI3L1水平确实在小鼠身上升高,如在人类中,癌症发展。在肺中,它在邻近转移灶的细胞或散布的癌症结节中尤其普遍。

然后他们比较了乳腺癌和小鼠肺部恶性黑色素瘤传播的情况,这些小鼠的肺部有和没有产生CHI3L1的遗传能力。没有蛋白质的那些在相同时间段内传播的量比正常产生蛋白质的小鼠的传播量少得多。同样,用抗体敲低CHI3L1减少了黑素瘤向肺部的扩散。

他们还在缺乏产生称为信号素7a的蛋白质的能力的小鼠中进行相同的实验,其可以使CHI3L1起作用。没有信号素7a的小鼠表达少得多的CHI3L1并且在肺中具有较少的黑素瘤转移。当研究人员用抗体阻断信号素7a时,他们发现了相同的CHI3L1和转移抑制作用。

Saphorin 7a似乎通过与两种中间蛋白质相互作用来调节CHI3L1:“β-1整联蛋白”和“神经丛蛋白C1”。前者充当CHI3L1的加速踏板,而丛蛋白C1更像制动器,减少其产生。所以当他们中和β-1整合素时,他们看到的CHI3L1较少,转移较少。当他们中和或减少丛蛋白C1时,他们看到更多的CHI3L1和更多的转移。

临床考虑

Elias说,CHI3L1途径的激活似乎能够使两种不同的癌症(可能在两种不同组织中)扩散,这一发现可能具有更广泛的作用。

“这使我们相信这可能是转移生成的基本途径,”他说。

他说,需要更多的研究来确定CHI3L1如何使癌症扩散。

“我们知道触发这种分子的是什么分子,”他说。 “我们不知道它们在哪里,哪些在肿瘤上,哪些在肿瘤周围的正常组织中。”

因为Elias实验室的重点是肺科学,研究人员希望其他器官的专家将在身体的其他部位研究CHI3L1,以确定它是否在这些位置发挥相同的作用。

埃利亚斯和李说,如果进一步的研究增强了CHI3L1失调是癌症扩散的基本促成因素的证据,那么开发药物或生物治疗以恢复适当的调控是值得尝试的。为了开发哮喘治疗,该组织已经在努力将其在小鼠中使用的CHI3L1抑制性抗体转化为与人类相容的抗体。

埃利亚斯说,一个长期的愿景可能是预防手术后癌症扩散,以切除患者的主要肿瘤。

“如果你以这种方式治疗他们,是否可以预防或真的延缓肿瘤的扩散,并给这个人更长寿和更好的生活?”他说。 “这就是为什么我们很高兴将这些研究从鼠标推断到人类的原因。”

除Elias和Lee外,其他作家还包括马冰,埃里卡赫尔佐格,彭雪艳,李长民,陈晓松,萨拉罗克韦尔,Ja Seok Koo,哈里特克鲁格,罗伊赫伯斯特和马里奥斯诺尔。

美国国立卫生研究院资助了该研究(拨款R01-HL-093017和UO1-HL-108638)。

出版物:Bing Ma等人,“几丁质酶3样-1和Saphorin 7A在肺黑素瘤转移中的作用”,Cancer Research,2014; doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-13-3339

资料来源:布朗大学

图片:埃利亚斯实验室/布朗大学